文 ｜ 王月丹（北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系教授）
近日，云南省腫瘤醫(yī)院及昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院在美國《干細(xì)胞與發(fā)育》期刊發(fā)表致編輯的信中，報(bào)道了世界上第一例因?yàn)閼?yīng)用干細(xì)胞治療2型糖尿病而發(fā)生未成熟畸胎瘤（一種罕見的惡性生殖細(xì)胞腫瘤）的病例。
治療糖尿病為什么會(huì)得上惡性腫瘤呢？相信很多人都會(huì)心生疑問。
(資料圖片僅供參考)
干細(xì)胞治療還安全嗎？
一位49歲的男性病人，為了治愈患有17年、每天需要注射20IU的胰島素的糖尿病，于2020年6月在北京的一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，接受了了iPS（誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞）來源的干細(xì)胞治療。
兩個(gè)月之后，病人的血糖和胰島素水平并沒有得到任何改善，可是他的左上臂卻出現(xiàn)了一個(gè)腫塊，并且在之前干細(xì)胞注射部位回流的腋窩淋巴結(jié)也發(fā)生了腫大。
病人手術(shù)前的影像學(xué)檢查結(jié)果（黃色箭頭指示左上臂腫瘤和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）
圖片來源：《干細(xì)胞與發(fā)育》
經(jīng)手術(shù)切除后，其病理診斷為未成熟畸胎瘤，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)，病人的頸部和鎖骨下淋巴結(jié)有腫瘤的轉(zhuǎn)移。經(jīng)過兩輪化療之后，腫瘤仍然存在著進(jìn)展。病人后面又接受了25次50Gy的放射治療和四輪化療，病情才得到穩(wěn)定的控制。
病人應(yīng)用干細(xì)胞治療糖尿病未果，卻因此發(fā)生了惡性腫瘤，這聽起來有些不可思議、得不償失。為什么會(huì)這樣呢？干細(xì)胞治療還安全嗎？人們不禁會(huì)產(chǎn)生出這樣的疑問。
干細(xì)胞治療，簡單說就是將干細(xì)胞注入人體內(nèi)，修復(fù)受損的組織細(xì)胞，對(duì)疾病進(jìn)行治療的方法。
干細(xì)胞是指尚未成熟分化、具有成為各種組織器官細(xì)胞潛在功能并可以保持自身數(shù)量穩(wěn)定的細(xì)胞。干細(xì)胞也被稱為“萬能細(xì)胞”，能夠自我復(fù)制和分化成為多種功能不同的組織細(xì)胞，為很多原來的“不治之癥”患者帶來了新的希望。
三位科學(xué)家因它得諾獎(jiǎng)
1956年，美國醫(yī)生愛德華•唐納爾•托馬斯首先在兩名同卵雙胞胎之間進(jìn)行了世界第一例骨髓干細(xì)胞移植，以治療其中一位白血病病人。這標(biāo)志著人類干細(xì)胞治療的首次應(yīng)用。
目前，骨髓造血干細(xì)胞移植療法已經(jīng)成為了白血病、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病的有效治療方法。
1981年，英國遺傳學(xué)家馬丁•埃文斯從小鼠體內(nèi)分離成功得到了胚胎干細(xì)胞。2004年，Le Blanc 等報(bào)道了首例成功應(yīng)用半相合異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療移植物抗宿主病的病例，從而使干細(xì)胞治療進(jìn)入新時(shí)代。
2006年，日本科學(xué)家山中伸彌將OCT3/4、Sox2、c-Myc和Klf4這四個(gè)基因轉(zhuǎn)入到成纖維細(xì)胞中，使之轉(zhuǎn)變成為能夠分化成各種組織細(xì)胞的多能干細(xì)胞，這就是著名的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，簡稱iPS。iPS可以擺脫人體胚胎干細(xì)胞制備的倫理問題，因此成為目前最受人們關(guān)注的一種人類干細(xì)胞來源。
為了表彰這些科學(xué)家對(duì)于干細(xì)胞的貢獻(xiàn)，1990年、2007年和2012年，托馬斯、埃文斯和山中伸彌都先后獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
干細(xì)胞治療是與人類基因組計(jì)劃同等重要的科學(xué)進(jìn)步和成就，已經(jīng)在世界各國進(jìn)行了大量的研究和應(yīng)用。干細(xì)胞治療疾病譜已經(jīng)從單一的血液系統(tǒng)疾病，擴(kuò)大到了糖尿病、帕金森病、心梗、關(guān)節(jié)損傷、腎臟疾病、自身免疫性疾病，甚至新冠病毒感染等感染性疾病的治療。
據(jù)推測，目前干細(xì)胞治療應(yīng)用最多的領(lǐng)域是腫瘤，市場規(guī)模達(dá)到277億美元，其次為治療糖尿病，市場規(guī)模達(dá)200億美元。
我國也高度重視干細(xì)胞的研究。截至2021年10月，我國經(jīng)過衛(wèi)健委備案的干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)數(shù)量已經(jīng)達(dá)到了133個(gè)。根據(jù)很多科學(xué)家的預(yù)測，未來干細(xì)胞應(yīng)用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過疾病治療的領(lǐng)域，會(huì)成為人類抗擊衰老、延長生命、提高生活質(zhì)量等的選擇。
但是，這次病人在治療糖尿病這種普通疾病時(shí)卻出現(xiàn)了惡性腫瘤的情況，為干細(xì)胞治療的安全性帶來了疑問。
這起事件會(huì)不會(huì)讓我國的干細(xì)胞治療也陷入停滯狀態(tài)呢？有沒有必要為此叫停干細(xì)胞治療的研究和應(yīng)用呢？
答案顯然是否定的。
因?yàn)楦杉?xì)胞治療是人類治療疾病和改善健康狀態(tài)的需要，是人類享受健康生活的必然選擇。在世界范圍內(nèi)，其已有了廣泛的研究和應(yīng)用，并在不斷地發(fā)展并取得新的成果。
如何應(yīng)對(duì)治療中的安全性問題
我們?cè)撊绾螒?yīng)對(duì)并解決干細(xì)胞治療中的安全性問題呢？
首先，應(yīng)該對(duì)干細(xì)胞治療進(jìn)行分級(jí)和分類管理。從干細(xì)胞治療的發(fā)展史可以看出，干細(xì)胞治療可以分為造血干細(xì)胞移植、天然干細(xì)胞治療和iPS療法三個(gè)階段和三大類。
其中，造血干細(xì)胞移植已在臨床上廣泛應(yīng)用了幾十年，安全性和有效性都已獲得驗(yàn)證，成為常規(guī)的臨床治療技術(shù)，因此對(duì)其監(jiān)管完全可以按照醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理。在實(shí)踐中，我國的監(jiān)管部門也是這樣操作的，在具體的干細(xì)胞治療管理辦法中，都沒納入造血干細(xì)胞移植治療。
對(duì)于天然來源的干細(xì)胞療法來說，一般使用的干細(xì)胞性質(zhì)比較穩(wěn)定，發(fā)生潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)比較低，而且已經(jīng)有了比較廣泛的研究和一定的應(yīng)用，安全性比較確定，可以算作是低風(fēng)險(xiǎn)的干細(xì)胞治療，可以在監(jiān)管部門的指導(dǎo)下進(jìn)行應(yīng)用。
而iPS需要應(yīng)用基因轉(zhuǎn)染或者化學(xué)誘導(dǎo)的方法，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行重編程，存在比較高的細(xì)胞惡變風(fēng)險(xiǎn)。例如，在前面提到的病人腫瘤組織中就檢測出了ABCB4等16個(gè)基因的突變。因此，對(duì)于iPS這類涉及細(xì)胞重編程或者基因編輯的干細(xì)胞療法，應(yīng)該列入潛在致癌高風(fēng)險(xiǎn)的干細(xì)胞療法，進(jìn)行比較嚴(yán)格的監(jiān)管，加強(qiáng)細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制及應(yīng)用后的病人健康監(jiān)測。
其次，要恢復(fù)人類干細(xì)胞治療的醫(yī)學(xué)屬性。凡是應(yīng)用干細(xì)胞治療人類疾病或者改善人類的健康狀態(tài)，都屬于醫(yī)療服務(wù)的范疇，關(guān)乎病人的健康和生命，必須要強(qiáng)調(diào)其醫(yī)學(xué)屬性。
目前，很多從事干細(xì)胞制備和研究的技術(shù)人員并沒有醫(yī)學(xué)研究的學(xué)科學(xué)位，也沒有臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)學(xué)位，缺乏從事醫(yī)學(xué)研究工作所必需的醫(yī)學(xué)知識(shí)和醫(yī)學(xué)技能訓(xùn)練，無法保證執(zhí)行干細(xì)胞治療這種醫(yī)療行為的安全性和有效性。
另外，在實(shí)際工作中，輸入干細(xì)胞治療時(shí)，存在著無處方就進(jìn)行干細(xì)胞治療的情況，這不利于《醫(yī)師法》的貫徹執(zhí)行，也為患者的健康和生命安全埋下了隱患。
此外，還要加速對(duì)干細(xì)胞療法及其實(shí)施機(jī)構(gòu)與人員的審批、備案和準(zhǔn)入工作。
實(shí)際上，在我國除了已經(jīng)在有關(guān)部門備案或者得到監(jiān)管部門批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的干細(xì)胞治療項(xiàng)目之外，還存在一些以醫(yī)療美容或者身體保健為名而執(zhí)行干細(xì)胞治療的機(jī)構(gòu)和人員。這些現(xiàn)象的存在嚴(yán)重干擾了干細(xì)胞治療安全、有效、規(guī)范和有序的開展，導(dǎo)致一些干細(xì)胞治療行為和機(jī)構(gòu)及從業(yè)人員，脫離了監(jiān)管部門的視線，不僅無法保證干細(xì)胞治療符合相關(guān)的安全和治療規(guī)范，而且也無法對(duì)治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、統(tǒng)計(jì)和預(yù)警。
在一些進(jìn)行干細(xì)胞治療的機(jī)構(gòu)中，部分從業(yè)人員甚至連基本的健康證也沒有。為了解決這一問題，應(yīng)該盡快對(duì)從事干細(xì)胞治療的機(jī)構(gòu)進(jìn)行逐一核查，對(duì)符合條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行備案，納入規(guī)范化管理的體系中，嚴(yán)格管理；對(duì)于不符合條件的機(jī)構(gòu)，要嚴(yán)禁開展干細(xì)胞治療。
對(duì)于現(xiàn)有從事人體干細(xì)胞治療研究與應(yīng)用的人員，應(yīng)該加強(qiáng)醫(yī)學(xué)資質(zhì)審核和醫(yī)學(xué)培訓(xùn)，全面保障干細(xì)胞治療安全、有效地開展。
從2015年到2018年，我國已經(jīng)在干細(xì)胞領(lǐng)域投入了超過20億元的中央財(cái)政經(jīng)費(fèi)。干細(xì)胞治療不僅是我國科技發(fā)展支持的領(lǐng)域，也是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究與應(yīng)用中進(jìn)展最快的領(lǐng)域之一，是我國科技核心創(chuàng)新生產(chǎn)力的重要組成部分。截至2018年10月，我國在干細(xì)胞研究領(lǐng)域的專利數(shù)量就已超過1500件。
因此，治療糖尿病未果而發(fā)生惡性腫瘤這一事件，再次為我國的干細(xì)胞治療安全性管理敲響了警鐘，也為推動(dòng)我國干細(xì)胞治療的規(guī)范化監(jiān)管、促進(jìn)其加速干細(xì)胞治療及其研究的進(jìn)展帶來了新的機(jī)遇。
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