北京時間2023年1月6日，中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作在Cell雜志在線發表題為“Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence的研究論文。
該研究首次發現了年輕的ERV亞家族在細胞衰老過程中被再度喚醒，提出了古病毒復活介導衰老程序化及傳染性的理論，并且創新性地發展出阻斷ERV古病毒復活及擴散以實現延緩衰老的多維干預策略。
病毒與人類之間的協同進化關系源遠流長，它們之間的交鋒從未隨時間停止過。在這場曠日持久的戰爭中，一方面，病毒使人類飽受疾病困擾，甚至死亡，并在此過程中對人類基因組不斷地利用與改造；另一方面，人類的免疫系統會積極對抗病毒的入侵，使得整合到人類基因組中的病毒序列逐漸被宿主細胞的遺傳調控系統接管，協同進化。內源性逆轉錄病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）是數百萬年前遠古逆轉錄病毒入侵整合到人類基因組的遺跡——“古病毒化石”。在漫長的歲月中，大量ERV的遺傳信息被人類細胞俘獲，并經過突變、缺失等變異成為人類基因組中的“暗物質”潛伏下來，占據了人類基因組序列的8%左右，成為重要的基因記憶。人類與ERV可謂“魔高一尺道高一丈”，然而在生命的孕育及演化中又貌似呈現出和諧共生的景象。
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衰老是人類慢性疾病的最大危險因素。細胞衰老是機體衰老及各種衰老相關疾病發生發展的重要誘因，表觀遺傳的程序化改變被認為是決定細胞衰老進程的關鍵因素。人類基因組潛藏著諸多“老化”信號，這些衰老信息流通常受到表觀遺傳的嚴密調控而處于沉默狀態，但在增齡過程中，由于表觀遺傳的失序，這些“老化”信號逃離管控，進而激活啟動細胞內的一系列衰老程序。然而，占據人類基因組序列較大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否參與了衰老的程序化調控尚且未知。沉睡在人類基因組中的ERV元件能否在衰老過程中逃脫宿主的監視而被再度喚醒？這些“死火山”的蘇醒與爆發對細胞和組織的衰老有何影響？ERV古病毒的復活能否作為度量人類生物學年齡的標志物以及干預衰老的分子靶標？這些關鍵科學問題亟待解決。
在這篇最新文章中，研究人員利用團隊建立的多種衰老研究體系（包括兒童早衰綜合征、成年早衰綜合征、復制性衰老、生理性衰老的人間充質干細胞模型，人成纖維細胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型），結合高通量鏈特異性轉錄本測序、全基因組DNA甲基化測序、高分辨率單分子RNA/DNA原位雜交、免疫電鏡和高靈敏的液滴數字PCR等多學科交叉技術，發現衰老細胞中表觀遺傳去抑制（如異染色質減少）導致基因組中ERV的轉錄激活并翻譯出病毒蛋白，進而包裝成為病毒顆粒。一方面，衰老細胞中ERV的反轉錄產物通過激活cGAS-STING天然免疫通路誘發細胞衰老和炎癥；另一方面，衰老細胞釋放的ERV病毒顆粒可通過旁分泌或體液介導的方式在器官、組織、細胞間有效傳遞并放大衰老信號，最終使得年輕細胞因受“感染”而老化。
深入的機制研究表明，ERV反轉錄產物在宿主細胞胞漿中的出現，會激活初始細胞及被感染細胞中固有的病毒防御機制。這種本能的細胞抗病毒反應意在降低病毒的損害，然而事與愿違，這些防御性機制卻恰恰促進了細胞的早衰。研究人員詳細闡釋了衰老細胞基因組中ERV古病毒程序性復活、觸發細胞老化、借助病毒顆粒傳遞衰老信號、感染年輕細胞的級聯機制。進一步，通過對ERV古病毒潛伏、復活、細胞間傳遞等不同生命周期環節的解析，研究人員開發出有效抑制ERV古病毒復活及清除病毒顆粒的干預策略，即通過發展基于靶向ERV調控元件的CRISPR基因沉默體系、靶向逆轉錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術，阻斷ERV的轉錄、反轉錄、病毒級聯感染等多個環節，進而實現了組織和機體衰老的延緩。
圖1. HERVK 病毒RNA (左圖) 和病毒顆粒（RVLP，右圖) 在衰老人類細胞中聚集
該研究系統定義并揭示了衰老誘導的內源性逆轉錄病毒復活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作為細胞、器官乃至機體衰老的驅動力及度量標志物，為衰老的程序化、級聯放大和可干預性提供了全新的理論依據，為人類衰老的科學評估和預警、衰老及衰老相關疾病的防治提供了重要的線索和思路。在理論方面，研究創造性地提出了衰老的程序化、跨細胞傳遞及可干預性，將ERV古病毒的復活確證為新的衰老時鐘和驅動因素；在技術方面，研究綜合運用多維表觀基因組、轉錄靶向操控、單分子成像、病毒學、免疫學、化學生物學和分子病理學等前沿交叉技術動態捕獲了ERV古病毒的復活、包裝、顆粒化、跨細胞傳遞和激活天然免疫通路等多個生物學過程，成功刻畫了ERV在衰老機體中的生命周期軌跡，開創了新的衰老研究范式；在轉化醫學方面，研究以ERV古病毒復活鏈條的不同環節為靶標發展出多樣化的衰老干預技術，為衰老相關疾病的防治提供了新的策略，對衰老轉化醫學領域具有潛在的應用價值。
圖2. 內源性古病毒復活驅動衰老的機制與干預策略
綜上，該研究提示病毒密碼在遠古時代便已融入人類的衰老及壽命調控程序，解碼基因組中的古病毒元素將有助于深刻理解人類衰老的機制、健康長壽的規律以及多種老年疾病的誘因。ERV古病毒的復活或許為認識衰老的“潘多拉魔盒”提供了一條嶄新的路徑。“魔盒”的開啟為理解衰老規律開辟了新的科學疆域，更為防治老年疾病帶來新的希望。未來圍繞著衰老伴隨的ERV古病毒激活，將會涌現出更多的科學問題，例如：ERV反轉錄本是否可以重新整合入宿主基因組，進而介導衰老相關的基因組不穩定性？ERV古病毒序列在人類基因組中是否具有遺傳多態性？是否與老年健康密切相關？ERV的復活和感染效率是否具有組織和細胞類型特異性？ERV激活是否會選擇性驅動特定衰老相關疾病的發生？體液中ERV檢測能否應用于衰老和老年疾病的評估和預警？針對ERV生命周期的哪些靶向策略對于臨床的衰老和疾病干預最為有效？期待在科學研究不斷深入和技術手段日益革新的將來，這些謎題可得以逐一解決。
該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、中國科學院遺傳與發育研究所、北京干細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院、昆明理工大學、華中農業大學、北京大學和北京醫院等多家機構合作完成。
中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所助理研究員劉曉倩、博士研究生劉尊鵬、特別研究助理武澤明和中國科學院北京基因組研究所研究員任捷為文章的并列第一作者。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017
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