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世居高原的藏族人群是研究人類如何適應極端環境的理想人群。過去對藏族高原適應遺傳機制的研究主要聚焦人體對高原低壓低氧環境的適應，并發現了多個低氧適應基因，如編碼低氧誘導因子-2的EPAS1基因。然而，在高原環境中，除了低壓低氧這個脅迫因素外，高原紫外輻射是另一個重要的環境脅迫因素。
眾所周知，人類適應紫外輻射的通常機制是增加皮膚黑色素的產生，以抵御強紫外線可能帶來的輻射損傷。相應的，生活在赤道附近高紫外區的非洲和亞洲南部地區（如東南亞大陸和島嶼）人群基本上都擁有較深的原膚色（不受陽光照射的部位，如腋下和臀部）來抵御紫外輻射。青藏高原上紫外輻射強度遠高于平原地區。例如，西藏日喀則地區的年平均紫外輻射強度是同緯度西南低海拔地區的2倍以上，甚至靠近赤道的東南亞國家（如柬埔寨）的紫外輻射強度還要高。同樣，世居高原的藏族人群也擁有較深的原膚色以及繼發性膚色（例如手背），但強紫外刺激下的深膚色是否可以遺傳及其適應的遺傳機制仍然是未解之謎。
我所宿兵課題組與西藏大學醫學院和鄭州大學等單位合作，通過對藏族群體全基因組數據的分析，發現了參與機體黑色素合成的基因GNPAT在藏族人群中存在很強的達爾文正選擇信號。位于該基因上游的一個增強子調控元件發生了點突變（rs75356281），其衍生等位基因頻率在藏族人群中達58%，而在世界其他人群中的比例僅為0-18%，說明長期的自然選擇導致了這個突變在藏族人群中的富集。遺傳相關性分析的結果顯示，rs75356281在藏族人群中與原膚色（臀部）和繼發性膚色（手背）均存在顯著的相關性。體外細胞功能試驗證實該突變導致了轉錄因子結合的改變和增強子活性的改變。在實驗室定量紫外照射的條件下，衍生等位基因對紫外照射的響應明顯高于祖先型等位基因。進一步的體外細胞系基因編輯實驗發現，經紫外照射處理后，純合編輯的細胞系（攜帶2個衍生等位基因）的轉錄組發生了明顯改變，導致1399個基因的表達發生了變化，顯著高于未照射狀態下的基因改變（僅74個基因表達改變）。進一步研究UV照射下差異基因的互作發現，GNPAT可能通過過氧化物酶體中的CAT和ACAA1等連接黑色素合成通路中的色素基因誘導黑色素生成。
綜合上述遺傳學和細胞生物學的實驗證據，他們認為在自然選擇的作用下，GNPAT基因在藏族人群中發生了適應性突變的富集。這個適應性突變導致藏族人群黑色素合成能力的增強和膚色變深（包括原膚色和繼發膚色）。特別是在紫外照射條件下，藏族人群的曬黑能力顯著增強，以適應高原上的強紫外輻射。研究成果于2022年9月26日發表于國際知名學術刊物《美國科學院院報》（PNAS）。論文網頁鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2200421119
論文的第一作者為中國科學院昆明動物研究所楊召輝博士，共同第一作者包括西藏大學白彩娟、鄭州大學蒲有偉、遵義醫學院孔慶宏和中國科學院昆明動物研究所郭永博。通訊作者為中國科學院昆明動物研究所宿兵研究員、楊召輝博士和祁學斌博士。該研究課題得到了國家自然科學基金委、中科院先導專項、河南省科技廳、鄭州大學和遺傳資源與進化國家重點實驗室的資助，以及國家超級計算鄭州中心的支持。
世界人群膚色比較（AFR-非洲，CAM-柬埔寨，TBN-藏族，CHN-漢族，EUR-歐洲）
