1971年，時任美國總統的尼克松在國情咨文中宣布：“是時候將我們分裂原子、把人類帶到月球的集體力量轉向戰勝這種可怕的疾病了。”他簽署了《國家癌癥法案》，動員全國力量攻克癌癥。這場“運動”當然以失敗告終，但科學與癌癥的戰斗卻從未停止——隨著基礎研究的進展，我們對癌癥的了解越來越多，這為臨床治愈癌癥提供了更多選擇和可能。本期，我們邀請國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院的研究者，為我們梳理“戰癌”基礎研究新進展。
基礎研究的進展為治愈腫瘤提供了多種新藥選擇
●Aurora A激酶抑制劑——
調控細胞周期的潛在新藥
早在20世紀90年代中期，Aurora激酶就已經被發現。Aurora激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，包括Aurora A、Aurora B和Aurora C三個亞型，它們參與細胞的有絲分裂和細胞周期的調控。其中，Aurora A是該蛋白家族的重要成員，編碼該蛋白的基因位于人類20號染色體長臂，此蛋白在多種惡性腫瘤中普遍存在過度表達，如乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、卵巢癌和甲狀腺癌等。
Aurora A的過度表達能夠促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，近年來針對Aurora A激酶的抑制劑，已成為細胞周期靶向治療的研發熱點。第一代Aurora激酶抑制劑對Aurora A、Aurora B均有抑制作用，由于其選擇性不高、常伴隨骨髓抑制毒性導致治療窗口窄，逐步被新一代的抑制劑替代。目前在研的Aurora A激酶抑制劑主要包括用于治療非小細胞肺癌、視網膜母細胞瘤基因1缺失的頭頸部腫瘤、神經母細胞瘤等。
迄今為止，雖然全球范圍尚無Aurora A激酶抑制劑獲批上市，但隨著研究的深入及更多臨床相關數據的報告，高選擇性Aurora A激酶抑制劑將會成為下一個細胞周期調控領域的潛在重磅新藥，我們也相信其將會為癌癥患者帶來更多新的用藥選擇和高質量生存希望。
●成纖維細胞生長因子受體抑制劑——
瞄準多種癌癥治療的重要靶點
成纖維細胞生長因子受體 (fibroblast growth factor receptor，FGFR) 是受體酪氨酸激酶家族的成員，包含有四種受體亞型（FGFR-1，2，3 和4），通過與其配體成纖維細胞因子(fibroblast growth factors，FGFs) 結合并激活下游信號通路參與多種生物學過程的調控，如細胞增殖、遷移、抗凋亡和血管生成等。FGFR 基因擴增、錯義突變、基因融合、基因重排引起的表達及調控異常與多種癌癥發生發展有關，FGFR已成為癌癥治療中一個重要的靶點。
越來越多的證據表明，FGFR4受體亞型在多種腫瘤的發生和腫瘤耐藥的治療中發揮著重要而獨特的作用。FGF19-FGFR4 信號通路的異常已被證實是肝癌的致癌因素。目前，已有多個FGFR4選擇性抑制劑進入臨床試驗，也有很多企業正在探索FGFR4抑制劑在腫瘤中的治療應用。
●SHP2磷酸酶的雙變構抑制劑——
多個用于實體瘤治療的新藥進入臨床試驗
SHP2是由PTPN11基因編碼的細胞質蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一員，是該家族中唯一的原癌基因，在大多數組織中廣泛表達，對于促進有絲分裂、代謝控制、轉錄調節、細胞遷移等多種細胞功能非常重要。在一些血液腫瘤或實體瘤中觀察到存在PTPN11突變或SHP2的異常高表達。多項研究表明，SHP2在調節腫瘤微環境中發揮重要作用。
多家公司的SHP2抑制劑已進入I、II期臨床試驗，用于實體瘤的治療。但總的來說，目前全球范圍內SHP2抑制劑尚未投入臨床使用，進入臨床試驗階段的品種也相對較少。但鑒于SHP2在腫瘤生長和免疫中發揮的重要作用，預測未來靶向SHP2的抑制劑將成為一種很有希望的腫瘤治療藥物。
●緊密連接蛋白Claudin18.2——
有望為腫瘤治療帶來新突破
緊密連接蛋白家族Claudin18有Claudin18.1和Claudin18.2兩種異構體。Claudin18.2蛋白作為緊密連接蛋白家族Claudins中的一員，是細胞膜上的一個跨膜蛋白，其異常表達可致上皮細胞、內皮細胞的結構及功能受損，在多種腫瘤中高表達，如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等。由于Claudin18.2高度選擇、穩定地表達于上述腫瘤組織，參與腫瘤細胞的增殖、分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤靶點。
早在2016年，德國生物制藥公司研發的針對Claudin18.2蛋白的單抗藥物已用于臨床治療的探索。2016年，這家公司在美國臨床腫瘤學大會公布了其II期臨床試驗結果，發現在Claudin18.2表達陽性的晚期胃及胃食管結合部腺癌中，其聯合一線化療藥物（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）的治療方案可顯著延長此類患者的無進展生存期和總生存期，并能改善患者生活質量。
此外，Claudin18.2的CAR-T療法也展現出治療潛力。就在2020年，一款靶向Claudin18.2的CAR-T藥物CT041，基于在胃癌和胰腺癌患者中開展的I期臨床試驗結果，獲得美國食品藥品監督管理局批準上市。同時，該療法還獲得了美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局授予的孤兒藥認定資格。2022年3月23日，藥物CT041完成了我國Ⅱ期臨床試驗的首例患者入組，主要用于治療既往至少接受過二線治療失敗的Claudin18.2表達陽性的晚期胃癌/食管胃結合部腺癌。另外，在我國還有多款Claudin18.2的抗體藥物進入臨床試驗階段。
目前，全球范圍內Claudin18.2靶向藥物研發迎來新的熱潮，形成單抗、雙抗、ADC及CAR-T藥物的全面布局。業內認為，靶向Claudin18.2的抗體藥物有望為腫瘤治療帶來新突破，提供更多候選藥物。
●異檸檬酸脫氫酶IDH1/2基因突變抑制劑——
已有多款新藥上市，新型IDH抑制劑不斷涌現
異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH) 是參與人體內細胞能量代謝的限速酶，分IDH1、IDH2和IDH3三種。研究表明，IDH突變是組織癌變的原因之一，其作用方式在于：IDH1/2突變可導致DNA和組蛋白的異常高甲基化，引起表觀遺傳異常修飾改變，進而影響某些相關基因的轉錄表達，最終導致腫瘤的發生。例如，在包括急性髓系細胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)、神經膠質瘤、軟骨肉瘤和膽管癌等多種腫瘤中，均發現了IDH1和IDH2突變；在繼發性神經膠質瘤中，高達75%以上可見IDH1的基因突變；在肝內膽管癌中，近1/5的患者攜帶IDH1突變。
IDH抑制劑作用于腫瘤細胞中的IDH突變位點，誘導組蛋白去甲基化，達到抑制腫瘤發展的效果。根據作用靶點，IDH抑制劑分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/IDH2抑制劑3種。2017年8月，首款IDH2抑制劑恩西地平，被美國食品藥品監督管理局批準用于治療IDH2突變的復發性AML。首款IDH1抑制劑艾伏尼布，在美國獲批用于治療攜帶IDH1突變的成人復發或難治性AML患者、年齡大于等于75歲或因為其他合并癥無法使用化療的IDH1突變的AML患者以及攜帶IDH1突變的局部晚期或轉移性膽管癌患者。2022年2月，艾伏尼布獲得我國國家藥品監督管理局批準上市，用于治療攜帶IDH1易感突變的成人復發或難治性急性髓系白血病。此外，一些新型的IDH抑制劑也如雨后春筍般出現在我們的視野中，如LY3410738、BAY-1436032、IDH-305、FT-2102和DS-1001等。未來IDH抑制劑也有望成為抗腫瘤藥物的熱門靶點。
還有更多新技術值得期待
全球惡性腫瘤發病率呈逐年攀升趨勢，預計到2040年全球新發癌癥患者約有2840萬人。全球范圍內，在31%的國家中，癌癥相關死亡占總體死亡原因的首位；在74%的國家中，癌癥相關死亡占總體死亡原因的前3位。我國惡性腫瘤新發患者數及死亡數均居全球第一，惡性腫瘤已成為一個重要的公眾健康問題。
近年來，抗腫瘤藥物的發展，尤其是“首創新藥（first-in-class）”的研發逐漸打破了這種困局，改善了患者的生活質量、延長了患者的生存時間。基礎研究是藥物由實驗室進入臨床的前提保障，同時，真正的首創藥物需要大量基礎實驗、轉化研究的佐證。所以，我們需要重視基礎實驗和轉化研究，從而實現真正意義上的first-in-class。
除了前述的針對特定靶點設計的相關抑制劑外，在腫瘤的治療方面，一些新型的基因編輯及檢測技術也為腫瘤的治療帶來了許多革命性的進步。例如CRISPR/Cas9基因編輯技術、蛋白降解靶向嵌合體PROTAC技術等。
CRISPR/Cas基因編輯技術是第三代基因編輯工具，該技術合成簡單、周期短、操作靈活、效率高，已廣泛應用于癌癥的基礎研究，并取得了一些令人鼓舞的進展。CRISPR/Cas9基因編輯技術是研究最深入，應用最成熟的一種類別，由著名遺傳學家Jennifer Doudna與其同事Emmanuelle Charpentier共同發明，并因此榮獲2020年諾貝爾化學獎。我們熟知的CAR-T細胞療法，就是一種利用CRISPR/Cas9技術將CAR基因遞送至T細胞的特定部位，進行癌癥的相關治療。
藥物CTX110就是一款利用基因編輯技術改造的同種異體CAR-T細胞療法，用于治療CD19陽性的B細胞惡性腫瘤患者。到目前為止，該項技術的使用還只是在體外治療中應用，即從體內取出細胞，在實驗室中使用CRISPR/Cas基因編輯技術進行改造，然后再注射回患者體內發揮抗腫瘤作用。
當然該技術的應用也存在一定的局限性和挑戰，如脫靶效應、人體對細菌源性Cas9蛋白的免疫反應的問題也限制該技術的發展。一些新型的技術策略發展也逐步完善了以上局限。不管怎樣，CRISPR/Cas基因編輯技術為癌癥的診斷和治療帶來了新的機遇與挑戰。
目前臨床上大多數抗腫瘤藥物是基于小分子的，利用“占據驅動”的作用模式發揮抗腫瘤作用。不同于傳統的小分子抑制劑，蛋白降解靶向嵌合體PROTAC技術是一種利用泛素-蛋白酶系統對靶蛋白進行降解的藥物開發技術，為新藥研發提供了一種新的思路。
PROTAC由靶蛋白的配體、E3 連接酶的配體和連接子組成，既可結合E3泛素連接酶，又可結合胞內蛋白質，通過把靶向的蛋白質招募到E3泛素連接酶附近來實現靶向蛋白質的多泛素化，最后被蛋白酶體降解。2013 年，有醫藥公司將這一技術逐步應用至臨床；利用PROTAC 技術開發的治療前列腺癌的雄激素受體降解劑和治療乳腺癌的雌激素受體降解劑也在2017 年開展了首批臨床試驗；2021年，基于PROTAC 技術開發的抗癌新藥ARV-471和ARV-110展開了II期臨床實驗。
理論上，PROTAC技術開發的藥物比傳統小分子藥物有眾多優勢，包括：不依賴非常高的藥物濃度，對結合位點的要求相對不高；理論上可以和蛋白的任何地方相結合；相對傳統小分子藥物，耐藥性發生更低；且可以較好地兼容靶蛋白的突變；作用時間更長，抑制力度更強。鑒于PROTAC技術的上述優勢，對PROTAC技術的研究越來越受到學術界和產業界的熱捧。
當然，PROTAC技術在快速蓬勃發展的同時，也有諸多挑戰亟待解決：第一，未來還需要更多的基礎實驗或臨床試驗，來佐證PROTAC技術在非成藥靶點方面的優勢；第二，PROTAC技術可同時或單獨通過分子膠原理，引起靶蛋白降解，而如何靈活區分不同作用機理并加以融合應用也是未來的研究挑戰；第三，針對PROTAC技術開發的藥物，尚無成熟的藥物代謝動力學和藥物效應動力學評價體系；第四，如何快速有效篩選目標蛋白配體、脫靶效應，如何理性設計PROTAC技術開發的藥物等，也將是未來的研究挑戰；第五，人基因組編碼的E3泛素連接酶超過600多種，然而可通過PROTAC技術設計的E3泛素連接酶寥寥無幾，如何拓展可設計的E3泛素連接酶也是目前面臨的挑戰之一。
這里，我們簡要介紹了近年來腫瘤領域新興的藥物靶點、檢測技術以及與其相關的研究進展。同時，我們也需要注意，上面部分研究還處于基礎實驗或臨床前階段，尚未被推廣到臨床治療，很多藥物還處于基礎研究或臨床研究的早期階段。隨著腫瘤基礎研究的不斷深入和進展，相信會有更多更有效更安全的抗腫瘤藥物應用于臨床，從而使腫瘤患者活得更長、活得更好！
（作者：袁芃、徐兵河，均系國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院主任醫師，徐兵河系中國工程院院士）
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